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            1号站平台用户注册登陆-CRISPR助力,陈斯迪课题组带来新式癌症免疫疗法

            admin 2019-12-13 221人围观 ,发现0个评论

            ▎药明康德/报导


            今天,耶鲁大学陈斯迪教授课题组在《天然1号站平台用户注册登陆-CRISPR助力,陈斯迪课题组带来新式癌症免疫疗法》子刊Nature Immunology上宣布研讨论文,介绍了一种新式的癌症免疫疗法。在三阴性乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌等三种小鼠肿瘤模型中,这种疗法都取得了杰出的医治效果。


            现在首要的癌症免疫疗法包含免疫检查点按捺剂疗法,过继性细胞疗法,重组细胞因子,以及癌症疫苗等,其基本原理是进步免疫系统对癌细胞的辨认和杀伤才能,因此免疫系统对肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens,TAAs)的特异性辨认和杀伤才能是决议该类疗1号站平台用户注册登陆-CRISPR助力,陈斯迪课题组带来新式癌症免疫疗法法胜败的要害。但是TAAs或许存在先天自发性的表达缺乏和对其辨认的缺乏,也有或许呈现后天习得的抗原表达下调,乃至彻底缄默沉静某些抗原的表达和呈上。这些现象加上肿瘤免疫微环境的进一步按捺,很简单导致免疫逃逸的发作。虽然癌症免疫疗法在临床癌症医治中取得了巨大的成功,但仅有一部分患者1号站平台用户注册登陆-CRISPR助力,陈斯迪课题组带来新式癌症免疫疗法能从中获益。咱们无疑需求新的思路和办法去进步肿瘤细胞外表特异性抗原的表达和呈上。

            ▲本研讨的通讯作者陈斯迪教授(图片来历:耶鲁大学官方页面截图)


            研讨人员们在今天的论文中提出了一种名为“集成内源基因激活免疫疗法”(Multiplex Activation of Endogenous Genes as Immunotherapy)的新式癌症免疫疗法,缩写为MAEGI。MAEGI使用“CRISPR激活”(CRISPRa)技能,将不具有核酸酶活性的Cas9蛋白与转录激活因子交融,再由sgRNA引导到靶基因的方位,来激活多个指定方针基因的表达,借此促进潜在内源性抗原的表达,从而到达进步免疫辨认和免疫铲除的意图。 研讨者们证明了CRISPRa技能能在细胞水平上增强靶基因相关抗原的表达和呈上,从而诱导更强的效应T细胞反响。此外,其诱导的内源基因激活还能在小鼠模型中,让肿瘤细胞更简单被机体免疫系统铲除。这为MAEGI的概念奠定了根底。

            ▲CRISPRa能进步TAAs表达和呈上,诱导更强的过继免疫反响(图片来历:参考资料[2])


            研讨者使用了相对安全的腺相关病毒(AAV)作为基因载体,来处理MAEGI疗法的投递,鉴于单个肿瘤具有与正常安排区分隔的共同的基因骤变谱,为了完成精准医治(p-MAEGI),研讨人员经过全外显子测序,找出一个三阴性乳腺癌细胞系的一切骤变基因,生成了仅靶向肿瘤安排,涵盖了1116个骤变基因的3839个sgRNA文库,以及相应的AAV-p-MAEGI库,再经过瘤内打针方法来投递,并靶向激活一切可以发生肿瘤新抗原的骤变基因。实验显现,44%的原位瘤发生彻底/近彻底缓解,67%的非直接打针的同体非原位瘤也发生了彻底缓解。值得一提的是,p-MAEGI疗法治好的小鼠三个月后依然可以彻底铲除同种肿瘤的进犯,松果儿并坚持了6个月以上的彻底缓解,标明p-MAEGI发生免疫反响的全身性,长效性和持久性。

            ▲AAV-p-MAEGI疗法示意图(图片来历:参考资料[2])


            进一步的成果显现,AAV-p-MAEGI疗法改变了肿瘤的微环境,不只进步了首要安排相融复合体 II(MHC-II)和抗原呈上细胞(APC)的份额,还进步了CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞对肿瘤的滋润,并改变了肿瘤滋润免疫细胞(TIIC)的成分,这些终究导致了肿瘤的衰退。


            由于MAEGI的全新效果机制,使得它可以独立于已有的癌症免疫疗法。MAEGI理论上能与规范疗法或许其他免疫疗法结合,有望带来全新的医治方法,应用于多种癌症。

            本文题图来自Pixabay。

            参考资料:

            [1] Marrying CRISPR with immuno-oncology to defeat remote tumors. Retrieved Oct. 14, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/marrying-crispr-immuno-oncology-to-defeat-remote-tumors

            [2] Chen. et al. (2019)Multiplexed activation of endogenous genes by CRISPRa elicits potent antitumor immunity. Nature Immunology. https://www.nature.com/articles/s41590-019-0500-4

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